• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991001979A1
    申请号:PCT/JP1990/000898
    申请日:1990-07-12
    公开日:1991-02-21
    发明作者:Teruo Oku；Eishiro Todo；Yoshihiro Yokota；Hiroshi Kayakiri；Masashi Hashimoto
    申请人:Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 新規ア ミ ノ ビペ ラ ジ ン誘導体 技 術 分 野
    [0003] こ の発明 は新規ア ミ ノ ビ ペ ラ ジ ン誘導体お よ びそ の医 薬 と し て許容さ れ る 塩類に 関す る も ので あ り 、 医薬の分 野 に おいて有用で あ る 。 背 景 技 術
    [0004] ピ ぺ ラ ジ ン 誘導体の あ る も の が 、 英国特許公開番 号
    [0005] 2 1 6 2 8 4 3号 お よ び ョ 一 口 ツ バ特許公開番号 29 9 49 3号 に 抗 健忘薬 と し て 有用 な こ と が記載さ れて い る 。 し か し こ れ ら化合物の ピペ ラ ジ ン環の N — 置換基は ァ ミ ノ 基を含ま な い 。 発 明 の 開 示
    [0006] こ の発明 は新規な ァ ミ ノ ピペ ラ ジ ン誘導体お よびそ の 医薬 と し て許容さ れ る塩 に 関す る 。
    [0007] さ ら に 詳 し く は 、 コ リ ン作動活性増強効果 を有す る新 規ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容さ れ る 塩、 それ ら の製造法、 それを含有す る 医薬組成物、 ヒ 卜 に おけ る 中枢神経系障害の治療法、 特 に健忘症、 痴 呆、 老年痴呆な どの治療法 に 関す る 。
    [0008] こ の発明 の 目 的は 、 コ リ ン作動活性増強効果を有す る 新規かつ有用 な ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩 を提供す る こ と に あ る 。
    [0009] こ の発明の他の 目 的は 、 前記ア ミ ノ ビ ペ ラ ジ ン誘導体 お よ びそ の塩の製造法 を提供す る こ と に あ る 。
    [0010] こ の発明のさ ら に他の 目 的は 、 前記ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン 誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩 を有効成分 と し て含有す る 医薬組成物 を提供す る こ と に あ る 。
    [0011] こ の発明 のさ ら に 別の 目 的は 、 前記ァ ミ ノ ピぺ ラ ジ ン 誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容さ れ る塩を 用いて 、 ヒ ト に お け る 中枢神経系障害、 特 に健忘症、 痴呆、 老年痴 呆な ど を治療す る 方法も提供す る こ と に あ る 。
    [0012] 'こ の発明の ァ ミ ノ ピペ ラ ジ ン誘導体は新規であ り 、 下 記一般式 [ Ϊ ]で表わ さ れ、 そ の医薬 と し て許容さ れ る塩 も 含まれ る 。 '
    [0013] R 1 - A - N: 〉N - N - Y - R " [ I ]
    [0014] ( 式中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 ア ル （ 低 級 ） ア ル コ キ シ基 ま たは複素環基を意味 し 、 こ れ ら の基 は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて いて も よ い ； R " は水 素ま た は 級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ ル基、 ァ リ ； ー ^基■ま たは ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基を意味 し 、 これ ら の基は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて いて も
    [0015] 0
    [0016] よ い ； A は 一 C S O n " ま たは低級ア ル キ レ ン基； Y は 一 C 一 、 — S 02— ま た は — C N H — を 意味す る ） 目 的化合物 [ I ]ま たは そ の塩は下記の反応式で示さ れ る 方法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。
    [0017] 製造法 1
    [0018] R2
    [0019] R 一 A— H
    [0020] ま たは そ の塩
    [0021] 体
    [0022] CI]
    [0023] ま たは そ の塩 製造法 2
    [0024]
    [0025] C E]
    [0026] また は そ の塩
    [0027]
    [0028] [ l a]
    [0029] または その塩
    [0030] 製造法 3
    [0031] R2-X a
    [0032] CV]
    [0033] R- — A— N【 ： N-NH-Y - R
    [0034] — [ l b]
    [0035] または そ の塩 R
    [0036] a
    [0037] R'一 A— N〔 ： N-N-Y 一 R
    [0038] [ I c] 式中、 R 1 R 2 、 R 3 、 A 、 Y は それぞれ前記定義
    [0039] 0
    [0040] 9 II の通 り で あ り 、 R " は低級ア ル キ ル基、 Y _ は — C — ま た は一 S 0 X は酸残基で あ る こ の 明 細書の前記 の説 明 な ら び に 下記の説明 に お い て 、 こ の発明 の範囲 に包含さ れ る 各種定義の適当な例 を 次 に 詳細 に説明す る 。
    [0041] 「 低級 」 と は 、 特に 明記な い限 り 、 炭素原子 1 ない し 6 個 を意味す る 。
    [0042] Γ 低級ア ル キ ル基 j の適当 な例 と し て は 、 直鎖ま た は 分枝鎖状の も の、 例 え ば メ チ ル基、 ェ チ ル基、 プ ロ ビ ル 基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 ブ チ ル基、 イ ソ ブ チ ル基、 t ー ブ チ ル基、 ペ ン チ ル基、 へ キ シ ル基な どが挙げ られ、 それ ら の中で も メ チル基が好ま し い。
    [0043] Γ ァ リ ー ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 フ エ ニ ル基、 ナ フ チ ル基、 ト リ ル基、 キ シ リ ル基 、 メ ン チ ル基、 ク メ ニ ル基な どが挙げ られ、 それ ら の中で も フ エ ニ ル基ま た は ナ フ チ ル基が好ま し い 。
    [0044] Γ ア ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 の適当な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル ォ キ ン基、 フ エ ネ チ ル ォ キ シ基、 フ エ 二 ル ブ ロ ポ キ シ 基 、 ペ ン ズ ヒ ド リ ル ォ キ シ 基、 ト リ チ ル ォ キ シ基 な どが挙げ られ る 。
    [0045] 「 複素環基 」 の適当 な例 と し て は 、 窒素原子、 酸素原 子 ま た は硫黄原子な どのへ テ ロ原子 を少な く と も 1 個含 む飽和 ま た は 不飽和の単環式ま た は 多環式の も のが挙げ られ る 。
    [0046] こ の よ う に 定義さ れた 「 複素環基 」 の好適な例 と し て は 、 窒,素原子 1 乃至 4 個を含む 3 乃至 8 員、 よ り 好ま し く は 5 乃至 6 員 の不飽和複素単環基、 例え ば、 ピ ロ リ ル 基、 イ ミ ダ ゾ リ ル基、 ピ ラ ゾ リ ル基、 ピ リ ジ ル基、 ピ リ ジ ル N - オ キ サ イ ド基、 ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ル 基、 ピ リ ミ ジ ル基 、 ビ ラ ジ ニ ル基、 ビ リ ダ ジ ニ ル基、 ト リ ア ジ ニ ル基、 ト リ ァ ゾ リ ル基、 テ ト ラ ジ 二 ル基、 テ ト ラ ゾ リ ル基な ど ； 窒素原子 1 乃至 5 個を含 む不飽和縮合複素環基、 例 え ば イ ン ド リ ル基、 イ ソ イ ン ド リ ル基、 ィ ン ド リ ジ ニ ル基、 ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ リ ル基、 キ ノ リ ル基、 イ ソ キ ノ リ ル基、 イ ン ダ ゾ リ ル基、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ リ ル基な ど ； 酸素原子 1 乃至 2 個お よ び窒素原 子 1 乃至 S 個を含む 3 乃至 8 員 の不飽和複素単環基、 例 え ば ォ キ ソ ゾ リ ル基、 イ ソ キ サ ゾ リ ル基、 ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル基な ど ； 酸素原子 1 な い し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個を含む 3 な い し 8 員 の飽和複素単環基、 例え ば モ ルホ リ ノ 基、. シ ド ノ ニ ル基な ど ； 酸素原子 1 ない し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個を含む不飽和縮合複素瓖 基、 例えばペ ン ゾキサ ゾ リ ル基、 ベ ン ゾキサ ジァ ゾ リ ル 基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個お，よ び窒素原子 1 な い し 3 個 を 含む 3 な い し 8 員の不飽和複素単環基、 例 え ばチ ァ ゾ リ ル基、 イ ソ チ ア ゾ リ ル基、 チ ア ジア ゾ リ ル基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個 を含む 3 な い し 8 員の不飽和複 素単環基 、 例 え ば チ ヱ ニ ル基な ど ； 硫黄原子 1 な い し 2 個お よ び窒素原子 1 な い し 3 個 を含む不飽和縮合複素環 基 、 例 え ば ベ ン ゾ チ ア ゾ リ ル 基 、 ベ ン ゾ チ ア ジ ア ゾ リ ル 基な ど ； 酸素原子 1 個 を含む 3 な い し 8 員の不飽和複素 単環基、 例 え ば フ リ ル基な ど ； 硫黄原子 1 ない し 2 個 を 含む不飽和縮合複素環基、 例 え ばべ ン ゾチ ェ ニ ル基な ど ； 酸素原子 1 な い し 2 個 を含む不飽和縮合複素環基、 例 え ば ベ ン ゾ フ ラ ニ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。
    [0047] 「 シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 、 シ ク ロ ブ チ ル 基 、 シ ク ロ ペ ン チ ル 基、 シ ク ロ へ キ シ ル基な どが挙げ られ る 。
    [0048] 「 ア ル （： 低級 ：） ア ル キ ル基 j の適当な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル基、 フ エ ネ チ ル基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ ル基、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル基、 ト リ チ ル基な どが挙げ られ る 。
    [0049] 「 低級ア ル キ レ ン基 j の適当 な例 と し て は 、 メ チ レ ン 基、 エ チ レ ン基、 プ ロ ピ レ ン基、 ペ ン タ メ チ レ ン基、 へ キ サ メ チ レ ン基な どが挙げ られ る 。
    [0050] 「 酸残基 」 の適当 な例 と し て は 、 ハ ロ ゲ ン原子 （ 例 え ば フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素 ） 、 ア レ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基 （ 例え ばベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基、 ト シル ォ キ シ基な ど ） 、 低級ア ル カ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基 （ 例え ば、 メ シ ル ォ キ シ基、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ基な ど ） な どが挙げ られ る 。
    [0051] 前記の 「 低級ア ル キ ル基 」 、 「 ァ リ ー ル基 」 、 「 ア ル ( 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 、 「 複素環基 」 、 「 シ ク ロ （ 低 級 ） ア ル キ ル基 」 お よ び 「 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 j は ハ ロ ゲ ン 原子 （ 例 え ば フ ッ 素 、 塩素、 臭素 お よ び ヨ ウ 素 ） で置換さ れて い て も よ い 。
    [0052] 目 的化合物 [ I ]の医薬 と し て許容さ れ る塩は慣用の無 毒性の塩で あ っ て 、 例 え ば無機酸 と の付加塩 （ 例え ば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩な ど ） 、 有機酸 と の付加塩 （ 例え ばギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フ ル ォ ロ酢酸 塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩 な ど ） な ど の 酸付加塩、 ア ミ ノ 酸 と の塩 （ 例 え ば ァ ス パ ラ ギ ン 酸 塩、 グ ル タ ミ ン酸塩な ど ） な どが挙げ られ る 。
    [0053] 目 的化合物 [ I ]の製造法 を 次に 詳細に説明す る 。
    [0054] 製造法 1
    [0055] 化合物 [ I ]ま たは そ の塩は 、 化合物 [ I ]ま たは そ の塩 を化合物 ,[ I ]ま たは そ の カ ルボ キ シ基ま たは ス ル ホ基に おけ る反応性誘導体 と 反応さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き ,
    [0056] 化合物て I ]の適当な塩 と し て は 、 化合物 [ I ]で例示 し た も の を挙げ る こ と がで き る 。
    [0057] ィ匕合物 [ π ]の カ ル ボ キ シ基ま たは ス ル ホ基に おけ る反 応性誘導体の適当な例 と し て は 、 エ ス テ ル 、 酸ハ ロ ゲ ン 化物 、 酸無水物な どが挙げ られ る 。 前記反応性誘導体の 適 当 な 例 と し て は 、 酸 ハ ロ ゲ ン ィヒ物 （ 例 え ば、 酸塩 ィ匕 物、 酸臭化物等 ） ； 対称型酸無水物 ； 脂肪族 カ ル ボ ン酸 ( 例 え ば酢酸、 ピバル酸な ど ） 、 置換 リ ン酸 （ 例え ば ジ ア ル キ ル リ ン 酸 、 ジ フ エ 二 ル リ ン 酸 な ど ） な ど の酸 と の 混合酸無水物 ； 置換 ま た は無置換低級ア ル キ ル エ ス テ ル ( 例 え ば メ チ ル エ ス テ ル 、 ェ チ ル エ ス テ ル 、 プ ロ ピ ル ェ ス テ ル 、 へ キ シ ル エ ス テ ル 、 ト リ ク ロ ロ メ チ ル エ ス テ ル な ど ） 、 置換 ま た は無置換ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル エ ス テ ル （ ί列 え ば、 ベ ン ジ ル エ ス テ ル 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル エ ス テ ル 、 ρ — ク ロ 口 べ ン ジ ル エ ス テ ル な ど ） 、 置換 ま た は無 置換ァ リ ー ル エ ス テ ル （ 例え ば フ ヱ ニ ル エ ス テ ル 、 ト リ ル エ ス テ ル 、 4 一 二 ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル ゝ 2 ， 4 ー ジ 二 ト ロ フ エ ニ ル エ ス テ ル 、 ペ ン タ ク ロ ロ フ ェ ニ ル エ ス テ ル 、 ナ フ チ ル エ ス テ ル な ど ） な ど の エ ス テ ル ま た は Ν , Ν — ジ メ チ ル ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン ィ ミ ド 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ フ タ ル イ ミ ド ま た は 1 - ヒ ド ロ キ シ ー 6 — ク ロ ロ ー 1 Η — べ ン ゾ ト リ ア ゾー ル と の エ ス テ ル な どが挙げ られ る 。 こ れ ら の反応性誘導体は使 用す る化合物 [ m ]の種類に応 じ て適宜選択す る こ と がで き る 。
    [0058] 反応は 、 通常、 水、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ ロ ホ ル ム 、 塩ィヒ メ チ レ ン 、 塩化エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 酢酸 ェ チ ル 、 N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ピ リ ジ ン 、 そ の他反応に悪影響を 及ぼさ な い有機溶媒な どの 慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら溶媒の中、 親水性溶媒 は水 と の混合物 と し て 用い る こ と がで き る 。
    [0059] 化令物 12 ]を遊蘼酸の形 ま たは そ の塩の形で反応に使 用 す る 場:合 は 、 N , N ' — ジ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ポ ジ ィ ミ ド 、 N ー シ ク ロ へ キ シ ル ー N ' —モ ル ホ リ ノ エ チ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド 、 N—ェ チ ル ー N ' — （ 3 — ジ メ チ レ ア ミ ノ ブ 口 ピ ル ） カ ル ボ ジ ィ ミ ド、 塩化チ ォ ニ ル 、 塩化ォ キ サ リ ル 、 低級ア ル コ キ シ 力 ル ボ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例え ば ク ロ ロ ギ酸 ェ チ ル 、 ク ロ ロ ギ酸 イ ソ ブ チ ル な ど ） 、 1 一 ( p — ク ロ π ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ ) 一 6 — ク ロ 口
    [0060] - 1 H—べ ン ゾ ト リ ア ゾー ル な どの慣用の縮合剤の存在 下 に反応を行 う こ と が好 ま し い。
    [0061] 反応温度は 、 特 に限定さ れず、 冷却下な い し 加熱下で 反応は行われ る 。
    [0062] 製造法 2
    [0063] 化合.物 [ I a ]ま た は そ の塩は 、 化合物 [ H ]ま たは そ の 塩を化合物 [ IV ]と 反応さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と が で き る。 .
    [0064] 化合物 [ I ]の塩の適当 な例 と し て は 、 化合物 [ I ]で例 示 し た も ¾が挙げ られ る 。
    [0065] こ の反応 は 、 通常、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ク ロ π ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 そ の他反 応に悪影響を ぼさ ない有機溶媒な どの溶媒中で行われ る
    [0066] 反応'温 は特に限定さ れず、 通常、 冷却ない し 加温下
    [0067] V ： - '· で反応は行われ る 。
    [0068] 製造法 3
    [0069] 化合物 [ I c ]は化合物 [ I b ]ま た は そ の塩を化合物 [ V ] と 反応 さ せ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る 。
    [0070] 化合物 [ I b ]の適 当 な塩の例 と し て は 、 ィヒ合物 [ I ]で 例示 し た も のが挙げ られ る 。
    [0071] こ の反.応は 、 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば リ チ ウ ム 、 ナ ト リ ゥ ム 、 カ リ ウ ム な ど ） 、 ア ル カ リ 土類金属 （ 例えば カ ル シ ゥ ム な ど ） 、 水素化ア ル カ リ 金属 （ 例え ば水素化ナ ト リ ウ ム な ど ） 、 水素化ア ル カ リ 土類金属 （ 例え ば水素化 カ ル シ ウ ム な ど ） な どの塩基の存在下で行 う こ と が好ま し い
    [0072] こ の反応 は 、 通常、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 そ の他反応 に悪影響を及ぼさ な い 溶媒な どの溶媒中で行われ る 。
    [0073] 反応温度は特 に限定さ れず、 通常、 冷却ない し 加熱下 で反応は行われ る 。
    [0074] 上記製造法 に よ り 得 ら れ た化合物 は 、 粉末化、 再 結 晶、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー、 再析出 な どの慣用の ¾ 法で単雜 * 精製す る こ と が で き る 。
    [0075] 目 的化合物 [ I ]お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩は 強力 な コ リ ン作動活性増強効果を有 し 、 ヒ ト に おけ る 中 枢神経系障害、 特に健忘症、 痴呆、 老年痴呆な どの治療 に有用であ る 。 目 的化合物 [ I ]の有用性 を示すため、 化合物 [ I ]の薬 理試験デー タ ー を 次に示す。
    [0076] 抗 ス コ ボラ ミ ン誘発性健忘作用 試験卞法 ：
    [0077] 雄性 ウ ィ ス タ ー系 ラ ッ ト （ 体重 250 - 3 00 g 、 1 群 23—
    [0078] 3 1匹 ） を用い た。 ス コ ボ ラ ミ ン （ ム ス カ リ ン作用性ァ セ チ ル コ リ ン 受容体拮抗薬 ） に よ る記憶障害に対す る 受動 回避試験で の試験化合物 の作用 を 検討 し た 。 装置は グ リ ッ ド床 を備え た暗室 と それに連結さ れた照明室か ら成 る 。 こ れ ら の室 は ギ ロ チ ン ド ア で 分 け ら れて レ、 る 。 ラ ッ ト を 照 明室 に 入れ 、 1 0秒後 に ギ ロ チ ン ド ア を あ げた 。 ラ ッ 卜 が暗室 に 入 っ て か ら 、 も と の ケー ジ に戾 し た （ 習 憤形成 ） 。 習惯形成 後 3 0分 に 臭化 水素酸 ス コ ポ ラ ミ ン C 1 mg/お ） （ シ グマ社、 セ ン ト ル イ ス 、 ミ ズ リ ー州、 米国 ） を旗腔内 （ i . P . ) 投与 し た。 習慣形成後 60分に獲 得試験を実施 し た。 ラ ッ ト を再び照明室に入れ る 。 ラ ッ 卜 が暗室 に は レ、 つ た時 に 、 ギ ロ チ ン ド ア を 閉 め 、 グ リ ツ ド床を通 し て 4 mAの周波数変換電気足 シ ョ ッ ク を 3 秒間 与え た。 こ の訓練直後に試験化合物を腹腔内投与 し た。
    [0079] 訓練後 24時間に行な っ た試行で、 ラ ッ ト を再び照明室 に 入れ 、 暗室 に 入 る ま で の反応潜時を最長 300秒まで 測 定 じた。 結果は各実験群の ラ ッ 卜 の平均室移動潜時 と し て 記録 し た 。 試験化合物の効果 は 回復率 と し て表わ し た。 ff は.次式に よ っ た
    [0080] A — B
    [0081] 回復率 （ ％ ) X 1 00
    [0082] 300 - B A ： 試験化合物の平均潜時 （ 秒 ）
    [0083] B ： 溶媒の平均潜時 （ 秒 ）
    [0084] 試験化合物 ：
    [0085] (a) N — ( 4 — ァ セ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0086] ( b〉 N - C 4 一 べ ン ゾ ィ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ：） 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0087] (c) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド
    [0088] 試験結果 ：
    [0089] 回復率 （ ％ )
    [0090]
    [0091] こ の発明 の 目 的化合物 [ I ]お よ びそ の医薬 と し て許容 さ れ る塩 を 治療 目 的 に使用す る場合、 こ れ ら の化合物の 一つ を有効成分 と し て 、 こ れ を 医薬 と し て許容さ れ る担 体、 例え ば経 口 、 非経 口 な い し 外用 に適 し た有機ま たは 無機の固体な い し 液状賦形剤な ど と 配合 し た剤形 と し て 用レゝ る こ と がで き る 。 こ れ ら の医薬組成物 と し て は カ ブ セ ル剤、 錠剤、. 糖衣錠、 顆粒剤、 溶剤、 懸濁液、 乳剤な どが挙げ られ る 。 必要な場合、 こ れ ら の製剤 に は助剤、 安定剤、 湿揮剤 ま た は乳化剤、 緩衝剤、 そ の他慣用の添 加剤 を加 え る こ と がで き る 。
    [0092] 化合物 [ I ]の投与量は 、 患者の年令、 症状な ど に応 じ て 適宜増減す る こ と が で き る が、 化合物 [ I ]の一回平均 投与量約 0， lmg、 1 mg 1 Omg, 50mg、 100mg、 250mg、 500 mgお よ び 1 OOOmgが上記疾患の治療 に有効であ る 。 一般に は 、 1 日 当 り 0. lmg/人 と .約 1， OOOmg/人の間の量を投与 す る こ と がで き る 。
    [0093] 下記の製造例お よ び実施例は こ の発明 を さ ら に 詳細 に 説明す る ¾め に例示 し た も のであ り 、 何 ら こ れ を制限す る も の で は な い 。
    [0094] 製造例 1
    [0095] 1 ニ ト ロ ソ ピ ペ ラ ジ ン （ 1.21 g ) と ピ リ ジ ン （ 2.4 πώ ) の ジ ォ キ サ ン （ 18 ） 中混合物 に 塩化 2 — テ ノ ィ ル ( 1.2 ) 玄 氷浴中で滴下す る 。 混合物を氷浴中で 1 時 間 、 次い で室温で一夜搜拌す る 。 混合物 を 酢酸ェ チ ル ( lOOmfi ：) と 水 （ ίθθπώ ) の混合物に注 ぐ。 分離す る 水層 を 齚鐽 ェ チ ル で二 回抽出 す る 。 有機層 を 合わせて乾 燥 し 、 減 ffi'下 に澳縮す る 。 残渣を ジ イ ソ プ ロ ピ ルエー テ ル で粉末化 し て 、 - 1 一 二 卜 ロ ソ ー 4 - ( 2 — テ ノ ィ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン （ 1.78 s ) を 得 る 。
    [0096] 1 一 二 ト ロ ソ ー 4 一 （ 2 — テ ノ ィ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン ( 1.782 ；) を ¾^酸 （ 8 πώ ) と 水 （ 8 ） の混合物 に溶解 し 、 こ れ に亜鉛粉末 （ 1. 55 g ：) を， 6 〜 ： L5eCで数回 に 分け て 加 え る 。 懸濁液 を lOeC以下で 1. 5時間攪拌す る 。 混 合 物 に 酢酸 （ 4 mfi ) と 亜鉛粉末 （ 780mg ) を 8 ~ 12eC で 加 え る 。 混合物 を室温で 2 時間攪拌す る 。 懸濁液に 17%水 酸化ナ ト リ ウ ム 水溶液 （ 70mfi ) を加 え る 。 不溶物を濂去 す る 。 水層 を ジ ク ロ ロ メ タ ン で抽出す る 。 有機層 を合わ せ乾燥 し 、 減圧下 に濃縮す る 。 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ 5 % メ タ ノ ー ル ー ジ ク ロ ロ メ タ ン で溶 出 ） で 精製 し て 、 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 —テ ノ ィ ル ） ピ ペ ラ ジ ン （ 1. 17 g ：) を 微黄色 シ ロ ッ プ と し て 得 る 。
    [0097] XH NMR (CDC1,, S ) ： 7. 8 ( lH，dd, J=l お よ び 5Hz ) ,
    [0098] 7. 31 ( lH, dd，J=l お よ び 4Hz)， 7. 07 ( 1H, dd, J = 4 お よ び 5Hz) , 3. 83 ( 4H, t, J = 5H) , 2. 88 ( 2H, br. s ) , 2. 70 ( 4H. t, J=5Hz )
    [0099] 製造例 1 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 2 ：) を得 る 。
    [0100] 製造例 2
    [0101] 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 —ナ フ ト イ ル ） ピ ぺ ラ ジ ン 微黄色 シ ロ ッ プ
    [0102] XH NMR (CDClp, δ ) ： 7. 98-7. 83 ( 4Η, m) , 7. 65-7. 45
    [0103] ( 3H, m) , 3. 88 ( 2H, br. s ) , 3. 62 ( 2H, br. s ) , 3. 04 ( 2H, br. s ) , 2. 68 ( 4H, br. s ) 製造例 3
    [0104] 1 一 [ 2 — [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] ピ ぺ ラ ジ ン （ 1 g ) の 1 N塩酸 （ 3 πώ ) 溶液に 1 Ν塩酸を加え ρΗ 4 に調整す る 。 混合物を 70— 75 Cで攪拌 し 、 こ れ に 亜硝酸ナ ト リ ウ ム （ 0.31 g ) の 水 ( 0.5mfl ) 溶液 を 滴下す る 。 混合物を 70 - 75'Cで 1 時 間 攪拌 し 、 冷却後、 ジ ェ チ ル ヱ ー テ ル と 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液 の混合物で希釈す る 。 有機層 を 食塩水で洗 浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 に付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム で溶出 し て 、 1 一 [ 2 — [ ビ ス C 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 4 - ニ ト ロ ソ ビぺ ラ ジ ン （ 0.9 g ) を油状物 と し て得 る 。
    [0105] ½ NMR (CDClg, S ) ： 7.28 ( H, dd, J=5 お よび 9Hz),
    [0106] 7.02 (4H,t, J=9Hz), 5.36 (lH，s〉， 4.28 (2H， 七， J=6Hz)， 3.93-3.77 (2H，m), 3.62 ( 2H, t, J = 6Hz) 2.84-2.67 ( 4H, m), 2.58-2.43 (2H, m) 製造例 4
    [0107] 1 一 [ 2 - [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ：） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 4 一二 ト ロ ソ ビ ペ ラ ジ ン （ 0.9 g ) を 酢 酸 （ 2.4mfi ) と 本 C 1.2誠 ） の混合物に溶解 し 、 こ れ に亜 鉛粉末 （ 0.75 s ) を 1 O'C以下で数回 に分けて加え る 。 10 eC以下で 1 時間搜拌後、 混合物を さ ら に室温で 4 時間攬 拌す る 。 不溶物を濂去 し 、 濂液を硫化水素で飽和す る 。 析出物を ¾去 し 、 濂液を減圧瀵縮す る 。 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム で溶解 し 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液で洗 浄 後、 硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒 を 留去 し て 、 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 [ 2 - [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] ピ ぺ ラ ジ ン を油状物 と し て得 る 。
    [0108] XH NMR (CDClg, S ) ： 7.28 (4H， dd，J=5 お よ び 9Hz〉，
    [0109] 7.00 UH， t，J = 9Hz)， 5.32 (1H, s), 3.53 ( 2H, t, J=6Hz ) , 2.90-2.30 ( 12H, m)
    [0110] 実施例 1
    [0111] 1 一 ァ セ チ ル ー 4 ー ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン 二塩酸塩 （ 540 mg ) と 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ ラ イ ド （535 mg〉の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5 πώ ) 中混合物 に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン （ 1 · 2mfi ) を 氷浴中攪拌下数分間か け て加 え る 。 同 温で 30分間攪拌後、 混合物 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣 を エ タ ノ ー ル か ら 結 晶化 し 、 エ タ ノ ー ル と ジ ェ チ ル エ ー テ ル の混合物か ら再結晶 し て 、 N
    [0112] - C 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド （ 360mg ) を 白色結晶 と し て 得 る 。
    [0113] 融点 ： 185 - 186。C
    [0114] IR (CHClg ) ： 3400， 3300, 3005， 1642. 1638， 1596,
    [0115] 1498, 1460, 1256, 1240, 1170， 1155, 1094 cm-1
    [0116] 実施例 2
    [0117] 1 一 ア ミ ノ ー 4 一 べ ン ゾ ィ ル ビ ペ ラ ジ ン （ l. l g ) と ト リ エ チ ル ァ ミ ン （ 0.6 g ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 20 πώ ) 溶液に 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ゾ イ ル ク 口 ラ イ ド （ 0.86 g ) を 氷浴中 «拌下に滴下す る 。 同温で 1 時間 JS拌後、 混合物 を I N塩酸で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣を ジ ィ ソ プ ロ ビル エーテ ルか ら結晶化 し 、 エ タ ノ ールか ら再 結晶 し て精製 し N— （ 一 べ ン ゾ ィ ル ー 1 一 ピペ ラ ジニ ル ） 一 .4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズ ア ミ ド （ 0.97 g ) を 白色結晶 と し て 得 る 。
    [0118] 融 ·· 206 - 207eC
    [0119] ½ NMR (CDClg, S ) ： 7.78 (2H，dd,J=5 お よ び 9Hz〉，
    [0120] f .43 (5H, s), 7.34 (lH.br. s), 7.12 (2H，t, J=9Hz) , 3.96 (2H,br. s), 3.67 (2H,br. s)， 3.03 ( 4H, br. s)
    [0121] 実施例 1 と 同様 に し て下記の化合物 （ 実施例 3 ：) を得 る 。
    [0122] 実施例 3 '
    [0123] N — （ 4 一ベ ン ゼ ン ス ル ホ 二 ル ー 1 ー ビペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ 'ル ォ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン ア ミ ド
    [0124] 融点 ： 190 - 191.C
    [0125] ½ NMR (CDCl3-CDgOD = l： 1 , δ" ) ： 7.88 (2H，dd，J = 5
    [0126] お よ び 9Hz〉， 7.78-7.57 ( 5H, m) , 7.20 (2H, t, 3*9Hz), 3.03-2.92 (4H, m) , 2.75-2.66 (4H, m) 実施例 2 と 冋様に し て下記の化合物 （ 実施例 4 - 1 )か ら実施例 4 一 11〉） を得 る 。 実施例 4
    [0127] 1〉 N — （ 4 - ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 一 つ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0128] 融点 ： 171 - 172°C
    [0129] IR (CHClg ) ： 3480, 3400, 3015， 1678, 1644, 1619,
    [0130] 1488， 1458, 1444, 1300, 1285, 1262 cm"1
    [0131] 2) N — （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 3 — フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0132] 融点 ： 196 - 197。C
    [0133] IR (CHClg) ： 3350， 3005， 1680， 1640, 1592, 1440.
    [0134] 1282, 1258 cm"1
    [0135] 3) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0136] 融点 ： 211 - 212eC
    [0137] ½ NMR (DMSO-dg, S ) ： 9.58 (lH，s〉， 7.84 (2H，dd,
    [0138] J=6 お よ び 9Hz), 7.31 (2H, t, J=9Hz〉， 3.52 ( 4H， t, J = 6Hz) , 2.88 (2H, t. J = 6Hz), 2.82 ( 2H, t, J=6Hz) , 2.03 (3H, s)
    [0139] 4) N— （ 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ キ サ ミ ド
    [0140] 融点 ： 220一 221eC
    [0141] IR (CHC13) ： 3430, 3340 2998， 2940, 2852, 1638，
    [0142] 1448, 1280 1256， 1140, 1118,
    [0143] 998 cm -1
    [0144] 5 ) N - 4 一 ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ァ セ ト ア ミ ド
    [0145] 融点 ： 163 164。C
    [0146] IR (CHClg) ·· 3440， 3340, 3300, 1670, 1640, 1510,
    [0147] 1440, 1282， 1258， 1158, 1140, 1120， 1000 cm-1
    [0148] 6 ) N — （ 4 一 フ エ ニ ル ス ル ホ ニ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ) 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズア ミ ド
    [0149] 融点 ： 274一 276*C
    [0150] ½ NMR (CDC -CD30D=1： 1, S ) ： 7.86-7.58 ( 7H, m〉，
    [0151] 7. 1 (2H, t, J=9Hz), 3.28-3.18 ( H, m) , 3.07-
    [0152] 2.98 ( 4H, m)
    [0153] 7) N— （ 4 ー メ チ ル ス ル ホ ニ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズア ミ ド
    [0154] 融点 ： 257 - 258eC
    [0155] ½ 賺 (CDC13-CD30D = 1 'Ί , S ) ： 7.80 ( 2Η, dd, J = 5 お よ び 9Hz)， 7.12 (2H, , J=9Hz), 3. 0 (4H, t, J=5Hz), 2.99 ( 4H, t, J=5Hz) , 2.88 (3H, s)
    [0156] 8) N - [ 4 - C 2 —テ ノ ィ ル ） 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 一 フ ル ォ ロ ベ ン ズ ア ミ ド
    [0157] 融点 ： 189 - 190'C
    [0158] IR (CHClg) ： 3440, 3340, 3280， 3000, 1674, 1604,
    [0159] 1501, 1438, 1284， 1259 cm"1
    [0160] 9) N - [ 4 - C 2 — ナ フ ト イ リレ ） 一 1 - ビペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 ー フ レ オ 口 べ ン ズ ァ ミ ド
    [0161] S6点 ： 227- 228eC IR (CHClg) ： 3430, 3335, 2990, 1668, 1617, 1601，
    [0162] 1496， 1477， 1438, 1284, 1260 cm"1
    [0163] 10〉 N - C 4 一 べ ン ジ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 ー フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0164] 融点 ： 165 - 168 °C
    [0165] ½ NMR (CDCl , S ) ： 7.77 (2H,dd， J=5 お よ び 9Hz),
    [0166] 7.45-7.23 (5H，m)， 7.10 ( 2H , t , J= 9Hz〉， 3.41 (2H, s〉， 3.00 ( 4H, br. s) , 2.72 (4H, br. s) 11) N— [ 4 - [ 2 — [ ビ ス （ 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） メ ト キ シ ] ェ チ ル ] 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド
    [0167] 融点 ： 141一 1"。C
    [0168] XH 匿 （CDCl" S ) ： 7.88-7.70 ( 2H，m)， 7.28 ( 4H, dd, J=5 お よ び 9Hz), 7.20-6.95 (6H,m), 6.90 (lH, s), 5.35 (lH，s)， 3.60 (2H,t，
    [0169] J=6Hz )， 3.10-2.60 ( 10H, m)
    [0170] 実施例 5
    [0171] 1 一 ァ セ チ ル ー 4 ー ァ ミ ノ ピ ぺ ラ ジ ン二塩酸塩 （ 540 mg ) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 5 M ) 溶液に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン ( 0.8πώ ) を 滴下 し 、 次いで 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ 二 ル イ ソ シ ァ ネ ー ト （ 377mg ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2.5 πώ ) 溶液を 氷浴 中攪拌下 に 加 え る 。 同温で 100分間攪拌後、 ジ ク 口 ロ メ タ ン （ 15mfi ) と メ タ ノ ー ル （ 3 mfi ) の混合物を反応 混合物 に加 え る 。 混合物を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減 圧下 に濃縮す る 。 残渣を エ タ ノ ー ル か ら結晶化 し て 、 Ν 一 （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 N ' - C 4 - フ ル ォ ロ ェ ニ ル ） ウ レ ァ （ 500mg ) を得 る 。
    [0172] 融点 ： 210 - 211'C
    [0173] ½ 薩 (CDC13, δ· ) ： 7.98 (lH， s〉， 7.40 (2H，dd，
    [0174] J = 5 お よ び 9Hz ) , 7.00 (2H, t, J = 9Hz), 5.88 H'br. s), 3.80-2.50 ( 8H, m) , 2.14 (3H, s) 実施例 6
    [0175] N— （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド （ 769mg ) の N . N— ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド （ 8 πώ ) 溶液 に 水素化ナ ト リ ウ ム （ 116mg、 油中 60
    [0176] %分散物 ） を氷浴中攪拌下一度に加 え る 。 混合物を 同温 で 1 時間揀拌 し 、 こ れに ョ ー ド メ タ ン （ 0.3πώ ) を加 え る 。 氷浴中 1 時間搜拌後、 混合物を減圧澳縮す る 。 残渣 を ダ ウ エ ッ ク ス （ 50W X 8 、 H + ：) を 用い る カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で精製 し て 、 N— （ 4 一ァ セ チ ル ー 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ ル ） 一 N — メ チ ル ー 4 一 フ ル ォ 口 べ ン ズ ア ミ ド （ 440mg：) を得 る 。
    [0177] A ： 205- 206'C
    [0178] IR (CHC13) ： 3010， 2960， 1652， 1612， 1570, 1508, 1440, 1344， 1268, 1154 cm-1
    权利要求:
    Claims
    式
    2
    R
    ！ /~ - 3
    R -A-N N-N-Y-R [ I ] 言
    ( 式中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 ア ル （ 低 級 ） ア ル コ キ シ基 ま た は複素の環基を 意味 し 、 こ れ ら の甚 は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て も よ い ； R 2 は水 素 ま た は低級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （ 低級 ） ア ル キ 囲
    ル 基 、 ァ リ ー ル基 ま た は ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 を意味 し 、 こ れ ら の基 は そ れ ぞ れ ハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て
    0
    II
    も よ い ； A は 一 C -、 - S 02 一 ま た は低級ア ル キ レ ン 0 0
    II
    基 ； Y は一 C一、 - S 02 一 ま たは一 C N H— を意味す る ） で示さ れ る化合物お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る
    2 . a〉式
    2
    R
    1 ^
    R — A— N N— NH [I] の化合物ま たは そ の塩 を式
    HO - Y - R3 [ Π]
    の化合物ま た は そ の反応性誘導体 反応さ せて 式
    R の化合物 ま た は そ の医薬 と し て 許容さ れ る 塩を得 る 力 ( 上記式中、 R 1 R R A お よ び Y は それぞれ 後記定義の通 り で あ る ） 、
    b) 式
    R の化合物ま たは そ の塩を式
    R3 - NCO
    の化合物 と 反応さ せて 、 式
    Cla] の化合物 ま た は そ の医薬 と し て 許容さ れ る 塩 を得 る か
    ( 上記式中、 R 1 、 R R .お よ び A は それぞれ後記 定義の通 り で あ る ）
    c ) 式
    の化合物ま た は そ の塩 を式
    の化合物 と 反応さ せて 、 式
    の化合物 を得 る （ 上記式中 R R お よ び A は それ ぞれ後記定義の通 り で あ り R は低級ア ル キ ル基 Y
    0
    は 一 C 一 ま た は S 0 X は酸残基であ る ：） こ と を 特徴 と す る 、
    式
    C I ] の化合物お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る塩の製造法。 上記式 [ I ]中、 R 1 は低級ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基、 7 ル （ 低級 ：） ア ル コ キ シ基ま たは複素璟基を意味 し 、 こ れ ら の基 は そ れ ぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて い て も よ い ； R 2 は水素 ま たは低級ア ル キ ル基 ； R 3 は シ ク ロ （低級〉 ァ ル キ ル基、 ァ リ ー ル基ま たは ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 を意味 し 、 こ れ ら の基は それぞれハ ロ ゲ ン で置換さ れて
    0
    II
    いて も よ い ； A は 一 C一、 - S 0 o 一 ま たは低級ア ル キ
    0 0
    1 II
    レ ン基 ； Y は一 C - 、 - S 0 2 一ま たは一 C N H - を意 味す る 。
    3 .請求の範囲第 1 項記載の化合物 を有効成分 と し て 、 医薬 と し て許容さ れ る 実質的 に無毒性の担体ま たは賦形 剤 ど と も に含有す る こ と を特徴 と す る 医薬組成物。
    4 .医薬 と し て 使用す る た めの請求の範囲第 1 項記載 の 化合物 または そ の塩。
    5 . コ リ ン 作 .動活性増強剤であ る請求の範囲第 3 項記 載 の医薬組成'物。
    6 .抗健忘剤 ま た は抗痴呆剤であ る請求の範囲第 5 項 記 載の医薬組成物。
    7 -請求の範囲第 1 項記載の化合物ま たは その塩を人 に 投与す る こ と を特徴 と す る健忘症ま たは痴呆症の治療方 法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    US20180370966A1|2018-12-27|Methods of treatment using pyridinonyl pdk1 inhibitors
    CN105492444B|2018-09-07|作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
    AU2014202864B2|2016-05-12|Therapeutic isoxazole compounds
    CN105358547B|2018-04-03|作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
    JP6522602B2|2019-05-29|Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
    RU2696270C1|2019-08-01|Производные тетрагидроимидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
    JP6483697B2|2019-03-13|Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体
    TWI397530B|2013-06-01|經取代的三唑并吡啶及其類似物
    JP5589090B2|2014-09-10|癌ならびに免疫疾患および自己免疫疾患の治療用のアポトーシス誘発剤
    FI98367C|1997-06-10|Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
    FI95572C|1996-02-26|Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
    KR101766194B1|2017-08-10|RET 키나아제 저해제인 신규 3-|-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
    AU2003216049B2|2008-07-17|Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
    US4252721A|1981-02-24|Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same
    EP2424840B1|2014-08-06|Cxcr3 receptor antagonists
    JP5258790B2|2013-08-07|Ｒｈｏキナーゼインヒビター
    US7157478B2|2007-01-02|Oxadiazole derivatives for inhibition of gamma secretase
    AU732329B2|2001-04-12|2-oxoimidazole derivative
    EP1680418B1|2007-05-09|Derives de n-[heteroaryl|methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
    US6472394B1|2002-10-29|MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
    JP4954200B2|2012-06-13|ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
    US7759339B2|2010-07-20|Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
    JP4439265B2|2010-03-24|炎症性障害を治療する化合物
    AU2005229416B2|2009-03-26|Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
    DE60225316T2|2009-02-26|Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0436734A1|1991-07-17|
    EP0436734A4|1992-01-02|
    GB8917687D0|1989-09-20|
    EP0436734B1|1995-10-11|
    DE69022965D1|1995-11-16|
    DK0436734T3|1995-11-20|
    DE69022965T2|1996-04-04|
    JP2531304B2|1996-09-04|
    HK64196A|1996-04-19|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS3919175B1|1963-08-23|1964-09-07|||
    JPS61106570A|1984-07-23|1986-05-24|Bristol Myers Co|Antisenilepsychotic 1-- piperazinyl derivative of 1-pyrrolidine-2-one|WO1995000502A1|1993-06-18|1995-01-05|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine|
    WO1998025914A1|1996-12-12|1998-06-18|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|N--4-fluorobenzamide hydrate|
    WO1998027930A3|1996-12-24|1998-08-27|Fujisawa Pharmaceutical Co|New use of aminopiperazine derivatives|
    WO1999019315A1|1997-10-09|1999-04-22|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|New process for producing aminopiperazine derivatives|
    WO2000042011A1|1999-01-14|2000-07-20|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Amide compounds|
    WO2003047625A1|2001-12-07|2003-06-12|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Promoteurs de transmission neuronale|GB722627A|1951-06-22|1955-01-26|American Cyanamid Co|Improvements relating to new 1-substituted-4-aminopiperazine derivatives and the preparation thereof|
    US3997539A|1974-05-31|1976-12-14|American Hoechst Corporation|3-indoles, precursors and processes for the preparation thereof|
    US4024258A|1974-05-31|1977-05-17|American Hoechst Corporation|Composition of and method for reducing hypertension with a 1-[1--piperazin-4-yl]-3-substituted urea|
    IT1222867B|1987-10-12|1990-09-12|Zambon Spa|Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica|US6291464B1|1997-02-17|2001-09-18|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Aminopiperazine derivatives|
    US6124299A|1997-02-24|2000-09-26|Zymogenetics, Inc.|Calcitonin mimetics|
    US6268367B1|1998-02-23|2001-07-31|Zymogenetics, Inc.|Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions|
    US6344358B1|1999-05-28|2002-02-05|Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.|Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property|
    GB0021885D0|2000-09-06|2000-10-18|Fujisawa Pharmaceutical Co|New use|
    US20040029894A1|2000-12-07|2004-02-12|Nobuya Matsuoka|Nootropic effect enhancer|
    CA2481970A1|2002-04-10|2003-10-16|Toshio Matsuda|Neurotrophic factor production accelerator|
    法律状态:
    1991-02-21| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA JP KR US |
    1991-02-21| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE |
    1991-03-22| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990910946 Country of ref document: EP |
    1991-07-17| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990910946 Country of ref document: EP |
    1992-06-02| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    1995-10-11| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1990910946 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    GB898917687A|GB8917687D0|1989-08-02|1989-08-02|Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same|
    GB8917687.9||1989-08-02||EP19900910946| EP0436734B1|1989-08-02|1990-07-12|New aminopiperazine derivatives|
    DE1990622965| DE69022965T2|1989-08-02|1990-07-12|Aminopiperazinderivate.|
    US07/957,759| US5250528A|1989-08-02|1992-10-08|New aminopiperazine derivatives|
    [返回顶部]